Traitement et utilisation de médicaments ‘off label’

Actuellement, de nombreuses recherches sont menées pour trouver un traitement approprié contre le coronavirus. Fagron suit de près ces développements. 
 

Soins de support

Les patients suspectés d'avoir une infection au coronavirus et présentant des symptômes légers à modérés ne reçoivent que des soins de support et ce, sous la forme d'un traitement symptomatique de la fièvre apparentée au COVID-19. Le paracétamol est utilisé comme traitement de première intention pour faire baisser la fièvre1,4.

Traitement antiviral

Les patients ayant une confirmation COVID-19 peuvent recevoir des soins de support supplémentaires (par exemple de l'oxygène) et un traitement antiviral en fonction de la gravité de leur état (voir tableau 1).


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Tabeau 1 : Traitement antiviral des patients COVID-19 hospitalisés1

Hydroxychloroquine et chloroquine

Le phosphate de chloroquine est utilisé depuis longtemps comme agent de prévention et de traitement du paludisme, mais au début de la pandémie, il semblait également convenir comme traitement hors indication pour le COVID-19Le phosphate de chloroquine est uniquement disponible en Belgique comme matière première pour les préparations magistrales.

Attention : la chloroquine devrait être réservée aux patients traités de façon chronique (par exemple en raison de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé) et aux patients hospitalisés dans le cadre de COVID-19. Les pharmacies ouvertes au public seront livrées uniquement pour répondre à des prescriptions médicales dans le cadre des indications autorisées pour les patients chroniques et pas pour le COVID-192,3.

Le sulfate d'hydroxychloroquine a le même mécanisme d'action que le phosphate de chloroquine, mais il présente également un meilleur profil de sécurité qui le rend préférable au phosphate de chloroquine. Le sulfate d'hydroxychloroquine est actuellement disponible en tant que spécialité Plaquenil® et est ajouté comme matière première à la gamme de matières premières de Fagron. Fagron vous informera dès que la matière première sera disponible. Dans la préparation magistrale de suspensions de sulfate d'hydroxychloroquine, l'ajout d'arômes artificiels n'est pas recommandé5.

La (hydroxy)chloroquine peut également être combinée avec du sulfate ou du gluconate de zinc dans des gélules. La (hydroxy)chloroquine se comporte comme un ionophore du zinc et favorise donc le transport intracellulaire du zinc. Un niveau accru de zinc intracellulaire inhibe à son tour les ARN-polymérases ARN-dépendantes (RdRp) responsables de la réplication virale6,7.

Une publication récente dans The Lancet présente les résultats d'une étude d'observation multinationale à grande échelle. Les patients traités à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, en combinaison ou non avec un macrolide, n'ont pas eu d'avantage par rapport aux patients qui n'ont pas reçu ces médicaments. Cependant, une augmentation de la mortalité et de l'incidence des arythmies ventriculaires a été observée dans le groupe traité.14 
Par la suite, les recommandations de Sciensano ont été modifiées le 26/05/2020 : l'utilisation de l'hydroxychloroquine ne doit être envisagée que pour les patients COVID-19 confirmés, hospitalisés et présentant des symptômes légers à graves, et uniquement dans le cadre d'études cliniques.Entretemps, l'étude susmentionnée dans The Lancet a été retirée en raison de l'absence d'un peer review. Toutefois, les recommandations de Sciensano restent valables.


Posologie :

Hydroxychloroquine (sulphate de)

  • 400 mg dose de départ
  • 400 mg 12h plus tard
  • 200 mg 2x/jour jusqu’à jour 5 

 

Interactions

L’hydroxychloroquine et la chloroquine ont une pharmacocinétique complexe et variable ainsi qu’une demi-vie d’élimination relativement longue (pouvant aller jusqu’à 30 jours). Il faut en tenir compte, notamment pour le risque d’interactions médicamenteuses.
 

Interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique

L’hydroxychloroquine est un substrat et un inhibiteur du CYP2D6. L’administration concomitante de modulateurs (inhibiteurs ou inducteurs) de cet enzyme est à éviter pendant le traitement par hydroxychloroquine et elle doit se faire avec prudence (jusqu’à plusieurs jours) après l’arrêt de l’hydroxychloroquine. Quelques inhibiteurs connus du CYP2D6 sont par exemple les antidépresseurs tels que la fluoxétine, la paroxétine ou le bupropion, les antiarythmiques tels que la propafénone, les antirétroviraux tels que le ritonavir, les antihistaminiques tels que la diphénhydramine, les antimycosiques tels que la terbinafine. Leur association à l’hydroxychloroquine entrainera donc une augmentation des taux plasmatiques en hydroxychloroquine et des risques d’effets indésirables associés à cette molécule.


Interactions médicamenteuses de type pharmacodynamique

Les médicaments ayant des effets indésirables similaires à ceux de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine, par exemple les médicaments pouvant induire un allongement de l’intervalle QT (dont l’azithromycine), une hypoglycémie, un abaissement du seuil de convulsion, une rétinopathie doivent être utilisés avec prudence, même après l’arrêt de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine.

Les interactions médicamenteuses attendues avec les médicaments utilisés dans le COVID-19 peuvent être consultées sur http://www.covid19-druginteractions.org/

 

Effets secondaires

Bien que l'on attribue à l'hydroxychloroquine un profil de sécurité plus favorable qu'au phosphate de chloroquine, des effets indésirables graves sont signalés avec l'hydroxychloroquine utilisée dans le traitement du COVID-19.
L'ANSM a identifié 43 cas d'effets cardiaques indésirables et l'AFMPS a rapporté un cas d'hémolyse chez un patient déficient en G6PD.12
Le CBiP appelle à la vigilance et souligne que l'utilisation de l'hydroxychloroquine n'est justifiée qu'en milieu hospitalier, où les effets indésirables peuvent être rapidement détectés.13

Sciensano a modifié le 26/05/2020 les recommandations sur l'hydroxychloroquine et limite son utilisation chez les patients COVID-19 confirmés, hospitalisés et présentant des symptômes légers à graves à l’utilisation exclusive dans le cadre d’études cliniques.1

Lopinavir/Ritonavir

Cette combinaison d'inhibiteurs de protéase est exclusivement disponible sous la forme de la spécialité Kaletra®, qui est principalement utilisée dans le traitement du VIH, mais aussi hors indication dans le traitement du COVID-19. La notice indique que les comprimés Kaletra® doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés. Une réduction de la AUC allant jusqu'à 47 % doit être prise en compte lors de la pulvérisation des comprimés.9

Posologie :

Lopinavir/Ritonavir

  • 400/100mg 2x/jour pendant 14 jours
     
Dexaméthasone

Pour les patients appartenant à la catégorie la plus critique, l'effet de la dexaméthasone, entre autres, est actuellement étudié dans le cadre d'essais cliniques.
 

Azithromycine

Dans une étude non randomisée, un petit sous-groupe de six patients COVID avec une clinique relativement légère d'azithromycine a été ajouté à un traitement à l'hydroxychloroquine pour combattre une surinfection bactérienne suspectée. Une suppression virale plus prononcée a été observée chez ces patients.10

Cependant, l'utilisation systématique de l'azithromycine comme agent antiviral (en combinaison avec l'hydroxychloroquine) sur la base de ces résultats est trop prématurée. Il n'est pas certain que le résultat clinique s'améliorera effectivement chez ces patients et les risques potentiels (allongement de l'intervalle QT) qui y sont associés doivent également être pris en compte.11 

Les autorités sanitaires belges et les experts (par exemple BAPCOC) demandent donc que l'azithromycine ne soit pas prescrite aux patients traités à domicile par COVID-19
En milieu hospitalier également, l'utilisation associée de l'azithromycine avec l'hydroxychloroquine dans le cadre du COVID-19 n'est actuellement pas justifiée en raison de preuves insuffisantes.13

Formules dans SyrSpend® SF

Les suspensions peuvent être une solution pour les patients qui souffrent de dysphagie, par exemple en raison d'un essoufflement.

Les actifs cités utilisés dans le traitement du COVID-19 sont compatibles avec les bases de suspension SyrSpend® SF PH4 : 


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Cliquez ici pour un aperçu complet des combinaisons examinées. 

Les avantages des bases de suspension SyrSpend® SF :

  • Masque le mauvais arrière-goût des médicaments
  • Gain de temps : méthode de préparation rapide et facile
  • Convient à l'administration par sonde nasogastrique
  • Sans sorbitol : moins d'effets secondaires gastro-intestinaux
  • Sans éthanol : convient aux enfants

 

Liste des publications : 
1Sciensano, Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of / Confirmed with COVID-19 in Belgium.  
2APB, Coronavirus – Hydroxychloroquine en milieu hospitalier. 17/03/2020
3AFMPS - Coronavirus : l’AFMPS prend des mesures pour garantir la continuité du traitement des patients souffrant de maladies chroniques. 18/03/2020
4BCFI - Folia Express 16/03/2020: NSAID's en acetylsalicylzuur (ASA) bij Covid-19 patiënten
5Trissel’s Stability of Compounded formulations. 5th edition. APhA 2012.
6te Velthuis A.J.W. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog. 2010 Nov 4;6(11).
7Xue J. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10).
8AFMPS - Flash VIG-news : hydroxychloroquine et chloroquine, attention à leur demi-vie d’élimination et aux risques d’interactions médicamenteuses. 01/04/2020
9Best BM. Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir crushed versus whole tablets in children. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Dec 1;58(4):385-91.
10Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020; :105949.
11S.n., Interim clinical guidance for patients suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium. Consulté le 30 mars 2020. https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuideli...
12AFMPS – Flash VIG-news - Risque d’hémolyse associé à l’utilisation d’hydroxychloroquine (PLAQUENIL) dans le traitement du COVID-19. 14/04/2020
13CBiP – Folia Express 16/04/2020: COVID-19 update 16/04 (hydroxychloroquine / azithromycine)
14CBiP – Bon à savoir 28/05/2020: COVID-19 et hydroxychloroquine & chloroquine : Sciensano limite l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients COVID-19 hospitalisés.