Behandeling en off label gebruik van geneesmiddelen

Op dit moment wordt veelvuldig onderzoek gedaan naar een geschikt middel om het coronavirus te bestrijden. Fagron volgt deze ontwikkelingen op de voet.

Ondersteunende zorg

Patiënten waarbij men een COVID-19 infectie vermoed en die milde tot matige symptomen vertonen, worden uitsluitend ondersteunende zorg toegediend en dit onder de vorm van symptomatische behandeling van de met COVID-19 gepaarde gaande koorts.
Paracetamol wordt hierbij toegepast als eerstelijnsmiddel om de koorts te temperen1,4.
 

Antivirale behandeling

Patiënten waarbij COVID-19 werd bevestigd, krijgen eventueel aanvullend hierop bijkomende ondersteunende zorgen (bv. zuurstof) en een antivirale behandeling toegediend, dit volgens de ernst van de aandoening (zie tabel 1).


Media Folder: 


Tabel 1: Antivirale behandeling van gehospitaliseerde COVID-19 patiënten1

Hydroxychloroquine en chloroquine

Chloroquine fosfaat wordt reeds lang ingezet als middel ter preventie en behandeling van malaria, maar leek in het begin van de pandemie ook geschikt te zijn als off-label behandeling van COVID-19. Chloroquine fosfaat is in België uitsluitend verkrijgbaar als grondstof voor magistrale bereidingen.

Opgelet: de grondstof chloroquine fosfaat wordt voorbehouden voor patiënten met een chronische aandoening (bv. reumatoïde artritis of systemische lupus erythematodes) die hun behandeling via de apotheker verkrijgen en voor ziekenhuizen in het kader van gehospitaliseerde COVID-19 patiënten. Aan officina-apotheken wordt bijgevolg alleen geleverd om te voldoen aan medische voorschriften van chronische patiënten in het kader van de toegestane indicaties en niet voor COVID-192,3.

Hydroxychloroquine sulfaat heeft hetzelfde werkingsmechanisme als chloroquine fosfaat, maar daarnaast ook een beter veiligheidsprofiel waardoor het geprefereerd wordt boven chloroquine fosfaat. Hydroxychloroquine sulfaat is op dit moment beschikbaar als specialiteit Plaquenil® en wordt toegevoegd als grondstof aan Fagron’s grondstoffen assortiment. Fagron informeert u van zodra de grondstof beschikbaar is. Bij het magistraal bereiden van hydroxychloroquine sulfaat suspensies wordt het toevoegen van artificiële smaakstoffen afgeraden5.

(Hydroxy)chloroquine kan eveneens gecombineerd worden met zinksulfaat of -gluconaat in capsules. (Hydroxy)chloroquine gedraagt zich als een zinkionofoor en bevordert daardoor het intracellulair transport van zink. Een verhoogd niveau intracellulair zink inhibeert dan weer RNA-dependent RNA polymerases (RdRp) verantwoordelijk voor virale replicatie6,7.

Een recente publicatie in The Lancet toont de resultaten van een grootschalige, multinationale observationele studie. Patiënten die behandeld werden met chloroquine of hydroxychloroquine, al dan niet in combinatie met een macrolide, hadden geen voordeel ten opzichte van patiënten die deze geneesmiddelen niet kregen. In de behandelde groep werd echter wel een toename gezien van de mortaliteit en de incidentie van ventrikelaritmieën.14 Daarop volgend werden de aanbevelingen van Sciensano aangepast op 26/05/2020: het gebruik van hydroxychloroquine dient enkel te worden overwogen bij bevestigde, gehospitaliseerde COVID-19 patiënten met milde tot ernstige symptomen én uitsluitend in het kader van klinische studies.Inmiddels werd de vernoemde studie in The Lancet teruggetrokken wegens het ontbreken van een peer review. De aanbevelingen van Sciensano blijven echter gelden.

Voorgestelde posologie:

Hydroxychloroquinesulfaat

  • 400 mg aanvangsdosis
  • 400 mg 12u later
  • 200 mg 2x/dag t.e.m. dag 5 


Interacties

Hydroxychloroquine en chloroquine hebben een complexe en variabele farmacokinetiek alsook een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd (tot 30 dagen). Hiermee moet rekening worden gehouden, met name voor het risico van geneesmiddeleninteracties. 
 

Farmacokinetische geneesmiddeleninteracties

Hydroxychloroquine is een substraat en remmer van CYP2D6. Het gelijktijdig toedienen van modulatoren (remmers of inductoren) van dit enzym moet worden vermeden tijdens de behandeling van hydroxychloroquine en dient met voorzichtigheid te gebeuren nadat hydroxychloroquine is gestopt (tot meerdere dagen). Sommige bekende CYP2D6-remmers zijn bijvoorbeeld antidepressiva zoals fluoxetine, paroxetine of bupropion, antiaritmica zoals propafenone, antiretrovirale middelen zoals ritonavir, antihistaminica zoals difenhydramine en antimycotica zoals terbinafine. Hun associatie met hydroxychloroquine zal dus leiden tot een toename van het hydroxychloroquine-gehalte in het plasma en het risico op bijwerkingen verbonden aan deze molecule.


Farmacodynamische geneesmiddeleninteracties

Geneesmiddelen met bijwerkingen vergelijkbaar met deze van chloroquine en hydroxychloroquine, bijvoorbeeld geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen veroorzaken (inclusief azithromycine), hypoglykemie, verlaging van de convulsiedrempel, retinopathie, moeten voorzichtig worden gebruikt, zelfs na het stopzetten van hydroxychloroquine en chloroquine8.

De te verwachte geneesmiddeleninteracties met geneesmiddelen die voor COVID-19 worden gebruikt, kunnen worden teruggevonden op http://www.covid19-druginteractions.org/.


Bijwerkingen

Ondanks dat hydroxychloroquine een gunstiger veiligheidsprofiel wordt toegeschreven dan chloroquinefosfaat, rapporteert men ernstige ongewenste effecten met hydroxychloroquine gebruikt in kader van COVID-19.
Het Franse Geneesmiddelenagentschap ANSM signaleert 43 gevallen van cardiale ongewenste effecten, het FAGG bericht over een geval van hemolyse bij een G6PD-deficiënte patiënt.12
Het BCFI roept op om tot waakzaamheid en benadrukt dat het gebruik van hydroxychloroquine enkel gerechtvaardigd is in ziekenhuismilieu, waar ongewenste effecten snel kunnen worden gedetecteerd.13
Sciensano wijzigde op 26/05/2020 de aanbevelingen voor het gebruik van hydroxychloroquine en limiteert het gebruik ervan bij bevestigde, gehospitaliseerde COVID-19 patiënten met milde tot ernstige symptomen tot gebruik uitsluitend in het kader van klinische studies/trials.1

Lopinavir/Ritonavir

Deze combinatie protease inhibitoren is uitsluitend beschikbaar als specialiteit Kaletra®, die voornamelijk wordt gebruikt in de behandeling van HIV, maar ook off-label in de behandeling van COVID-19. De bijsluiter vermeld dat Kaletra® tabletten in hun geheel moeten worden doorgeslikt en niet mogen worden gekauwd, gebroken of verpulverd. Bij het verpulveren van de tabletten moet worden rekening gehouden met een vermindering van de AUC met tot 47%9.

Voorgestelde posologie:

Lopinavir/ritonavir

  • 400/100mg 2x/dag gedurende 14 dagen
     
Dexamethasone

Voor patiënten in de meest kritieke categorie wordt momenteel ook het effect van onder meer dexamethasone onderzocht in klinische studies.
 

Azithromycine

In een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij een kleine subgroep van zes COVID patiënten met een relatief milde kliniek azithromycine toegevoegd aan een behandeling met hydroxychloroquine ter bestrijding van een vermoedelijke bacteriële superinfectie. Bij deze patiënten werd er een meer uitgesproken virale onderdrukking waargenomen.10
 
Azithromycine systematisch inzetten als antiviraal middel (in combinatie met hydroxychloroquine) op basis van deze bevindingen is echter te voorbarig. Het is niet zeker of de klinische uitkomst effectief verbetert bij deze patiënten en er moet bovendien rekening gehouden worden met de mogelijke risico’s (verlenging van het QT-interval) die eraan verbonden zijn.11  

De Belgische Gezondheidsinstanties en experten (o.a. BAPCOC) roepen dan ook op om azithromycine niet voor te schrijven voor thuis behandelde patiënten met COVID-19.  
Ook in ziekenhuismilieu is het geassocieerd gebruik van azithromycine met hydroxychloroquine bij COVID-19 op dit moment niet gerechtvaardigd wegens onvoldoende evidentie.13

Smaakmaskerende formulering in SyrSpend® SF

Suspensies kunnen een oplossing bieden voor patiënten die last hebben van dysfagie, bv. als gevolg van kortademigheid.

De vermelde activa gebruikt in de behandeling van COVID-19 zijn compatibel met de SyrSpend® SF PH4 suspensiebasissen: 


Media Folder: 


Klik hier voor een volledig overzicht van de onderzochte combinaties.

De voordelen van de SyrSpend® SF suspensiebasissen:

  • Smaakmaskerend: verdoezelt de slechte nasmaak van medicatie
  • Tijdbesparend: snelle en eenvoudige bereidingsmethode
  • Geschikt voor toediening via nasogastrische sonde
  • Sorbitolvrij: minder gastro-intestinale nevenwerkingen
  • Ethanolvrij: geschikt voor kinderen

 

Referenties:
1Sciensano, Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of / Confirmed with COVID-19 in Belgium.  
2APB, Coronavirus – Hydroxychloroquine in ziekenhuismilieu. 17/03/2020
3FAGG – Coronavirus: het FAGG neemt maatregelen om de continuïteit van de behandeling van chronische patiënten te garanderen. 18/03/2020

4BCFI - Folia Express 16/03/2020: NSAID's en acetylsalicylzuur (ASA) bij Covid-19 patiënten
5Trissel’s Stability of Compounded formulations. 5th edition. APhA 2012.
6te Velthuis A.J.W. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLoS Pathog. 2010 Nov 4;6(11).
7Xue J. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10).
8FAGG - Flash VIG-news - Hydroxychloroquine en chloroquine, pas op voor hun eliminatie-halfwaardetijd en voor het risico op geneesmiddeleninteracties. 01/04/2020
9Best BM. Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir crushed versus whole tablets in children. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Dec 1;58(4):385-91.
10Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020; :105949.
11S.n., Interim clinical guidance for patients suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium. Geraadpleegd op 30 maart 2020. https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuideli...
12FAGG – Flash VIG-news - Risico van hemolyse verbonden aan het gebruik van hydroxychloroquine (PLAQUENIL) in de behandeling van COVID-19. 14/04/2020
13BCFI – Folia Express 16/04/2020: COVID-19 update 16/04 (hydroxychloroquine / azithromycine)
14BCFI – Goed om te weten 28/05/2020: COVID-19 en hydroxychloroquine en chloroquine: Sciensano beperkt gebruik van hydroxychloroquine bij gehospitaliseerde COVID-19 patiënten